豊臣勢を押し返した幕府軍が大坂城内に入城、大坂城内の浪人たちまでが略奪をはじめる。やがて大坂城天守閣が炎上し、秀頼母子は山里丸に逃れるも徳川軍に包囲された。天守閣炎上の前に、大野治長は千姫をひきわたすことで秀頼の助命を嘆願したといわれているが果たせず、秀頼は母・淀殿や大野治長らとともに山里曲輪で自害した。享年23。
その後、息子の国松は殺害されるが、娘の天秀尼は千姫の働きかけもあり仏門に入ることを条件に助命された。また、求猒上人が元禄初頭に80歳で没する時、豊臣秀頼の次男で落城時に3歳であったと語ったとされる（『浄土本朝高僧伝』）。
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墓所は京都市東山区の養源院ほか。 また大阪市中央区の豐國神社には、秀吉及び叔父に当たる豊臣秀長と共に祀られている。 昭和55年（1980年）、大坂城三ノ丸跡地より秀頼とみられる遺骨が発掘され、京都の清凉寺に埋葬された。